コレステロールとは？
コレステロール (cholesterol) またはコレステリン (cholesterin) はステロイドに分類され、その中でもステロールとよばれるサブグループに属する有機化合物の一種である。分子式は C27H46O と表される。室温で単離された場合は白色ないしは微黄色の固体である。生体内ではスクアレンからラノステロールを経て生合成される。
名称は1784年に研究者が胆石からコレステロールの固体を初めて同定した際、ギリシア語の chole- (胆汁)と stereos (固体)から名付けられた。加えて化学構造がアルコール体であるため、化学命名接尾辞 "-ol" が付けられる。
いわゆる「善玉/悪玉コレステロール」と呼ばれる物は、コレステロールが血管中を輸送される際のコレステロールとリポ蛋白がつくる複合体を示し、コレステロール分子自体をさすものではない。善玉と悪玉の違いは複合体をつくるリポ蛋白の違いであり、これにより血管内での振る舞いが変わることに由来する。これらのコレステロールを原料とする複合体分子が血液の状態を計る血液検査の指標となっている。
コレステロール分子自体は、動物細胞にとっては生体膜の構成物質であったり、さまざまな生命現象に関わる重要な化合物である。よって生体において、広く分布しており、主要な生体分子といえる。
また、液晶の原材料など工業原料としても利用される。
動植物への分布
ヒトのあらゆる組織の細胞膜に見出される脂質である。ヒトを初めとした哺乳類においては、コレステロールの大部分は食事に由来するのではなく、体内で合成され、血漿に含まれるリポ蛋白と呼ばれる粒子を媒体として輸送される。コレステロールはそれを生産する臓器や細胞膜や小胞体のような膜組織が密集している細胞で構成される臓器、たとえば肝臓、脊髄、脳に高濃度に分布し、動脈硬化叢に形成されるアテローム（血管の内側に詰まるカスのようなもの）にも高濃度で存在する。また、コレステロールが胆汁中で結晶化すると胆石の原因となる。植物の細胞膜においてはわずかな量のコレステロールが認められるに過ぎず、他の種類のステロイドが同様の役目を担う。
資源
コレステロールは工業製品原料として化粧品・医薬品・液晶などに利用される。これらは全て天然物から精製し原料に供される。コレステロールを多く含む高等動物の組織、あるいはイカの内臓からも抽出され、工業原料として利用される。
精製
コレステロールを多く含む天然物から抽出すると、ヒドロキシ基（OH基）の部分に脂肪酸が結合したエステル体であるアシルコレステロール、さらに他のステロイド（コレスタノールや7-デヒドロコレステロール）のアシル体などが含まれる粗精製物が得られる。この混合物から純粋なコレステロールを取り出すには、脂肪酸を鹸化して取り除いたあと、鹸化されない分画を抽出し、アセトンあるいはアルコールを用いて再結晶する。二重結合を持たないコレスタノールや7-デヒドロコレステロールなどを取り除くために、臭素付加してコレステロールの二臭素体とすることがある。二臭素体は難溶性を示すので再結晶などで容易に精製することが可能であり、そのあと二臭化物を脱臭素化してコレステロールに戻すことにより、純粋なコレステロールを得る。
食物由来コレステロール
食物由来コレステロールのほとんどは動物性食品に由来する。たとえば、卵黄（約1400 mg/100g）、するめ（乾物; 約980 mg/100g）、エビ類（約 170mg/100g）。植物性食品（亜麻仁種子やピーナッツ）では、コレステロール類似化合物のフィトステロールが含まれ、血漿中のコレステロール量を下げるとされている。
生化学
コレステロールは生体内の代謝過程において主要な役割を果たしている。まず多くの動物でステロイド合成の出発物質となっている。また動物細胞においては、脂質二重層構造を持つ生体膜（細胞膜）の重要な構成物質である。人間では肝臓および皮膚で生合成される。肝臓で合成されたコレステロールは脂肪酸エステル体に変換され血液中のリポ蛋白により全身に輸送される。
しかしコレステロールが生命維持に必須な役割を果たす物質であるという事実は科学者以外にはあまり知られておらず、むしろ一般社会には健康を蝕む物質として認知されていることが多い。即ち色々なリポ蛋白コレステロール複合体の血液中でのあり方が、高コレステロール血症など循環器疾患の一因になるとの認識が強い。たとえば医者が患者に対してコレステロールの健康上の懸念がある場合には悪玉コレステロール（LDLコレステロール：low density lipoprotein cholesterolいわゆるbad cholesterol）の危険性を訴える。一方悪玉コレステロールの対極には善玉コレステロール （HDLコレステロール：high density lipoprotein cholesterolいわゆるgood cholesterol）が存在する。この両者の違いはコレステロールを体内輸送する際にコレステロールと複合体を作るリポ蛋白の種類によるものであり、コレステロール分子自体の違いではない。詳細は体内輸送の項を参照のこと。
構造と生合成
コレステロールの存在自体は18世紀後半には知られていたが、20世紀に入るまでその構造は長い間不明であった（詳細は年表を参照）。1927年にコレステロールのステロイド骨格が4つの環構造6, 6, 6, 5員環がつながっているものであると決定したのはオットー・ディールスである。彼はセレンを使った脱水素反応を利用した炭化水素の構造に関する系統的な研究を行っている。すなわち構造が未知の炭化水素を脱水素して二重結合を生成したり骨格を切断したりして既知の炭化水素に導き、元の炭化水素の構造を推定して行くのである。ステロイド骨格もその一環でディールスの炭化水素と呼ばれる化学式C16H18の炭化水素から現在の立体配置を除くステロイド骨格の構造を決定した。この方法では構造変換の過程で立体構造に関する手がかりが失われるため、コレステロールの立体構造は解明されないままであった。
1930年代はステロイドホルモンの単離と構造決定が相次いで研究された。この段階ではディールスの研究では立体構造が不明なため、これらのステロイドホルモンの構造はコレステロールを化学的に構造変換してステロイドホルモンへ変換しそれによって立体構造を決定している。
立体構造を最終的に決定したのはE・J・コーリーである。彼の天然物合成の研究方法に基づき、ほとんど立体構造がわからない状態から天然物の生成経路ならびに中間体の立体配座と反応機構からステロイド骨格の生成反応が立体特異的に進行することを見出した。
コーリーの見つけ出したステロイド骨格（ラノステロール）の構築反応は、生体内で生じる生化学反応のなかでも非常にエレガントなもののひとつである。メバロン酸経路やゲラニルリン酸経路を経て生合成されるスクアレンの2,3-位が酵素的にエポキシ化されると、逐次閉環反応が進行するのではなく、一気にラノステロールが生成する。酵素によりエポキシ酸素がプロトネーションされるのをきっかけに、4つの二重結合のπ電子がドミノ倒しのように倒れこんでσ結合となりステロイドのA, B, C, D環が一度に形成される。それだけでなく、ステロイドの20位炭素上に発生したカルボカチオンを埋めるように、2つの水素（ヒドリド）とメチル基がそれぞれステロイド環平面を横切ることなく1つづつ隣りの炭素に転位することで、熱力学的安定配座となりラノステロールが生成する。
他の生物種では同じスクアレンエポキシダーゼによりスクアレン 2,3-エポキシドからテルペノイドであるβ-アミリンを生成する生合成経路も知られているので、このステロイド構築反応はスクアレンエポキシダーゼ固有の反応というわけではない。
ラノステロールから更に先はリダクターゼとP450酵素によるメチル基の酸化が繰り返されて適用される。その結果、3つのメチル基が二酸化炭素として切断される酸化的脱メチル化によって（ラノステロールから17段階で）コレステロールが生成する。
生体膜とコレステロール
リン脂質から人工的に製造した脂質2分子膜は電気容量、屈折率、水との界面張力が実際の生体膜とよく類似するが、生体膜と異なり相転移温度 Tc を持つ。すなわち Tc 以上では流動性を示すが、Tc 以下では硬くなり流動性を失う。
これに30–50mol%のコレステロールを加えると流動性はさらに増し、しかも Tcが消滅することが知られている。脂質2分子膜上では次のように埋め込まれる。すなわち、親水性を示すコレステロールのヒドロキシ基は外向きに配置されリン脂質の燐酸基部分と水素結合する。そして嵩高いステロイド骨格と炭化水素側鎖は内側のリン脂質の脂肪酸鎖の間に埋め込まれる。
コレステロールは高等動物の細胞膜の必須成分であるが、植物細胞の細胞膜には別のステロールであるフィトステロール類（シトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど）も含まれ、真菌では別のステロールであるエルゴステロールも含まれる。一方細菌の細胞膜にはコレステロールは含まれない。
コレステロール値の増減に関わる因子
人間の体内にあるコレステロールのうち、およそ3割前後は肝臓で合成されている。コレステロールを多く含む食事の摂取が増えても、生体には恒常性を保つ調節機構があり、健康な人間であれば体内におけるコレステロール量は一定に保たれている。しかし、生合成の出発点となるスクアレンはアセチルCoAから合成されるため、食事からコレステロールを取らなかったとしても脂肪や炭水化物を摂取すれば体内でコレステロールに転換されることになる。
従来はリノール酸はコレステロールを下げる働きがあるとされていたが、長期的には TC（総コレステロール）値に変化がないとの結果が出ている。
患者の多くは、LDLの粒子サイズを測定するような、直接LDLを測定する方法が利用されないかもしれないことに気づくべきである。コスト上の問題で、血中LDL値はフリードワルドの公式で算出することがある。その式は
LDL値 = 総コレステロール値 − 総HDL値 − 中性脂肪値 の20%
である。この計算式の基となる理論は総コレステロール値が HDL, LDLおよびVLDLの合計で定義されることを利用する。この 理論に基づき、実際に測定する総コレステロールから測定するHDL値と中性脂肪値から導き出されるVLDL値を差し引くのである 。そしてVLDL値はおよそ中性脂肪値の五分の一であることが経験的に知られている。
このような背景から特に次の点に留意すべである。コレステロール値とことなり中性脂肪値は直近の食物の摂取や内容により大きく変動する。その為、血液検査前は最低8–12時間、完全に影響を排除するには12–16時間の絶食が必要である。
臨床事例増加によりわかったことは、直接LDLとHDLの濃度とサイズとを測定する方法に比べて、総コレステロールとHDLコレステロールとを測定し式より導かれる値でLDLの決定する方法は実際に直接LDLを測定する方法に比べLDL値が大きな値を推定することが示されている。
高コレステロール血症
米国において、コレステロール教育プログラム (National Cholesterol Education Program, NCEP) の1987年報告書で成人治療部会では血中総コレステロールレベルで<200 mg/dL(<2mg/ml)を正常値とし、200–239 mg/dL を境界域、>240 mg/dL を高コレステロール血症と位置づけている。
とくに問題になるのは酸化されたLDL濃度が上昇することである。リポ蛋白粒子の粒子形が小さいと、HDLであれLDLであれ、大きなものより酸化されやすいことが研究により判明している。
特に小粒子LDLは酸化型が多い上に末梢で取り込まれるため、動脈壁においてアテロームの形成の原因となる炎症反応を引き起す。あるいは、血管内皮組織でマクロファージがコレステロールを貪食作用や泡沫化を促進すると考えられている。
このような病変はアテローム性動脈硬化症として知られている症状につながる。アテローム性動脈硬化症は冠動脈疾患や循環器疾患の主要な原因である。
それとは別に、HDL（特にLarge HDL）はアテロームからコレステロールを除去する唯一の因子であることが知られている。HDL濃度の増大は、アテローム形成の促進を低下させ、アテロームからの回復をももたらすと期待されているが実際のところ良くわかっていない。
LDL, IDL あるいはVLDLといったリポ蛋白粒子の種類もアテローム生成に関与していると考えられる。総コレステロール量が高いということよりも、LDLやHDLなど、どのリポ蛋白の濃度レベルが高いかがアテローム性動脈硬化症の拡張や重症化に関係している。
逆に総コレステロール量が正常値以内であっても、小粒子LDLや小粒子HDLが大半を占めているとアテロームの成長する速度は早いままであると考えられる。しかしLDLの量（特に大粒子LDLの量）が少なかったり、HDLの占める比率が大きいと、総コレステロール濃度がどのようであれ、アテローム生成の速度は通常は低下ないしは縮退することが期待されている。
冠動脈疾患 (CHD) とコレステロール
コレステロールは、冠動脈疾患（狭心症・心筋梗塞等）の危険因子である。アメリカ心臓学会では心疾患リスクと血中総コレステロール値に関するガイドラインを提唱している。
しかし、今日での臨床検査ではLDL（悪玉）とHDL（善玉）のコレステロール値を分けて測定する方法が通常であり、アメリカ心臓学会が提唱するような総コレステロール値だけを見る単純化された方法は幾分時代遅れである。後述のHPS試験計画などによれば、リポ蛋白を区別して測定し、望ましくはLDLレベルを100 mg/dL (2.6 mmol/L) 以下にすべきであり、高リスク患者では更に厳しく<70 mg/dLにすべきであるとされている。
そして総コレステロールにおけるHDL量は他のコレステロール量と比べて5対1以下にすることで健康を維持するのに適当な値である。特に子供は成人とはHDLレベルが異なることに注意すべきであり、子供の平均的なHDLレベルは35 mg/dLである。
米国で最近行われたヒトでの冠動脈疾患とそのリスク評価に関する、良く計画された無作為抽出評価であるHeart Protection Study(HPS)試験計画やPROVE-IT試験計画、及びTNT試験計画により研究されてきた。
これらの試験計画はLDL低減によるHDL向上の効果や、LDL低減療法が血管内超音波カテーテルによるアテローム治療と同等以上かどうかを調査するものである。この試験結果では少数の症例でLDL低減したことが冠動脈疾患の進行を抑止したということが確認された。しかしリポ蛋白の構成比の異常が治療により成功しても、アテローム動脈硬化の治療の必要性が無くなった症例はごくわずかであった。
また高コレステロール血症治療薬のHMG-CoAリダクターゼ阻害剤（スタチン）の複数の臨床試験結果からも動脈硬化に対するリポ蛋白の影響が明らかになっている。まず、スタチンを投与するとリポ蛋白の分布を不健康型から循環器疾患の発生が低下するようなより健康な型へと変化させる。そして健常人であってもHDLを増やすように作用する。
しかし心疾患が無かったり、心臓発作病歴の無いなどの無症状患者において、スタチンを投与してコレステロール値を低下させても、その後の経過において心疾患による死亡率を低減させる作用があるかどうかについて調査すると、その結果はスタチン治療しない場合と統計上の有意さは無いことがわかっている。
したがって現状の知見においては、動脈硬化を発症している患者については高コレステロール血症はあきらかに症状を悪化させる因子である。しかし、低いコレステロールが冠動脈疾患や動脈硬化を改善するかどうかは明確になっていない。
それとは別に糖尿病を罹患している患者は、糖尿病による高血糖は血管内皮細胞を障害するし、耐糖能異常があると血糖が低くても高インシュリン血症を引き起こすので血管内皮細胞に悪影響を及ぼす。したがって耐糖能異常があるとすでに動脈硬化や冠動脈疾患のリスクを抱えていることになる。それ故、そのような患者や患者予備軍は高コレステロール血症や低HDL血症については注意を払う必要がある。このように理由により、糖代謝と脂質代謝が同時平行的に複合的に異常を起こすメタボリックシンドロームが注目されている。
低コレステロール血症
血中での正常値を下回るコレステロール値を示す症状を低コレステロール血症と呼ぶ。この病態の研究は比較的限られた物であり、幾つかの研究によりうつ病、がん、神経ホルモンと関連が示唆されている。低いコレステロールレベルが体調やどのような病状と関係しているかは不明である。
寿命とコレステロール
一般に血中コレステロール量は加齢により変動し、通常は60歳代まで徐々に増大する。またヒトにおいてはコレステロールレベルの季節変動が認められ、冬季には平均よりも高くなる。
また、高コレステロール血症が循環器疾患を引き起こす危険因子であるので、血中コレステロール値の大小で寿命が影響を受けると考えられてきた。それ故、寿命とコレステロールの関係については注目されてきており、すでに米国で大規模な疫学調査MRFIT (multi risk factor intervention) が実施されている。
その結果は予想に反して、コレステロール値は高すぎても、低すぎても寿命を短縮するというものである。MRFITの解析結果によると、血中総コレステロールが200mg/dL以上では冠動脈疾患による死亡率が急速に増大し、180mg/dL以下では冠動脈疾患による死亡率は低減せずほぼ一定になることが判明している。一方、血中総コレステロールが180mg/dL以下では冠動脈疾患以外による死亡率が増えるため、結果として血中総コレステロールが180–200mg/dLが最も死亡率が低下することが判明した。
米国でのMRFIT以外にもヨーロッパや他の地域でも同様な疫学調査がなされており、同様な結果が得られている。
この結果や前述の説明のように血中コレステロールの総量よりはその種類（LDLコレステロールとHDLコレステロールあるいは酸化型リポ蛋白の存在）などコレステロールの質が寿命と深く関わっていると考えられている。
コレステロール低下で死亡率が上昇
日本での疫学調査としては、1986年度から1989年度までの福井市で行なわれた調査がある。26,000人を対象に住民検診の結果を福井保険所長であった白崎昭一郎医師がまとめた結果、男性ではコレステロール値が低い人ほどガンなどで死亡した人が多く、女性でもコレステロール値が低い群が死亡率が高かった。
日本でのコレステロール値の決定プロセス
日本では一般にコレステロール値が高いと言うのは総コレステロール値が220以上の場合を指す。これは日本動脈硬化学会が作成した「動脈硬化性疾患診療ガイドライン」が大きく影響している。これは動脈硬化性疾患をスクリーニングための診断基準としている。ガン検診でガンの疑いがあるとされても、いきなりガン治療をはじめる訳ではないのと同様に、スクリーニングでは220以上でも多くの患者が特に治療を必要とはしないケースがあるとされている。
一般にスクリーニングは、精密検査を必要とする患者予備軍を簡単な検査によって精密検査前に絞り込むことが求められる。しかし、総コレステロール値が220以上をすべて患者予備軍としてしまうために、男性では26%、女性では33%が要精密検査と判定されている。動脈硬化による主な病状は心筋梗塞があるが、コレステロール値を検査することで動脈硬化と心筋梗塞へ至る症状の予防が求められるのに、現状では心筋梗塞が男性に比べて1/2から1/3の女性の方が多くの割合で要精密検査となってしまう。
1980年代まではこの基準が250から240になっていたが、これは95%の人がこの基準値以下で健康であったためである。1987年に日本動脈硬化学会が「コンセンサス・カンファレンス」で基準値を220としたためこれ以降は220が使われている。220が科学的な妥当性を欠いているという意見は決定以降も多数あり、6年間・5万人を対象に行なわれた「日本脂質介入試験」の結果も240を境に有意に心臓の冠動脈疾患のリスク上昇を示していたが、結果として2007年現在も220が基準とされている。一度は1999年に240への改定の直前まで行ったが、日本動脈硬化学会内の改定反対派の主張する「220がすでに定着しており、変更すれば医療現場に混乱が起きる」という意見が通り見送られた。240を採用すると患者数が半減するため、病院経営の危機を招くとしての判断が働いたのではないかとする見方がある。
また、220の基準でスクリーニングに掛かって診察を受け、動脈硬化疾患などの病気と診断された後は治療目標値がなぜか240といきなり緩和される逆転現象がおきてしまうという、不合理な状況にある。
出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
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